Etude des limites fonctionnelles et du potentiel thérapeutique de l'inhibition du contrôle de l[...]

Université Paris‑Saclay – GS Life Sciences and Health

ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) est une kinase essentielle à la préservation de l’intégrité du génome. La protéine est rapidement activée dans le cadre de cassures double brin (DSB) de l’ADN, phosphoryle de nombreux substrats et favorise la réparation de l’ADN ainsi que l’arrêt du cycle cellulaire via la kinase Chk2. Des mutations délétères de l’ATM sont responsables du syndrome humain d’Ataxie‑Télangiectasie (AT), caractérisé par neurodégénérescence, immunodéficience, hypersensibilité aux rayonnements ionisants et un risque accrue de cancer.

À cause de son rôle central dans la réparation des DSB, ATM constitue une cible thérapeutique prometteuse. L’inhibition pharmacologique d’ATM potentielise l’effet cytotoxique de la radiothérapie et de chimiothérapies génotoxiques; plusieurs inhibiteurs ont été développés. De plus, l’inhibition est amenée à être exploitée dans les stratégies de létalité synthétique afin d’éliminer sélectivement les cellules cancéreuses déficientes dans d’autres voies de réparation de l’ADN.

Le carcinome séreux ovarien de haut grade (HGSOC) représente plus de 70 % des cancers de l’ovaire et est la principale cause de mortalité par cancer gynécologique en Europe. Un défaut de recombinaison homologue (HR) est observé chez environ 50 % des HGSOC, ouvrant la voie à des traitements par inhibiteurs de PARP (PARPi). L’apparition fréquente de mécanismes de résistance, associée à des altérations du point de contrôle G1/S (perte de TP53), à une dérégulation de l’entrée en phase S (perte de RB1 ou de CDKN2A/p16, surexpression des Cyclines D1/2 ou amplification des CyclinE1), crée un stress réplicatif chronique favorisant l’accumulation de DSBs. Cette situation rend l’inhibition d’ATM particulièrement pertinente, notamment pour les HGSOC avec amplification/surexpression de CCNE1.

Objectifs du Projet de Doctorat

Dans le cadre de ce projet doctoral, nous visons deux axes majeurs :

• (i) mieux caractériser la régulation, les mécanismes et les limitations fonctionnelles de la voie de signalisation ATM/Chk2 (Axe I);
• (ii) définir la signature d’activité ATM/Chk2 dans des cellules HGSOC déficientes en HR versus présentant un stress réplicatif chronique afin d’identifier les contextes génétiques dans lesquels l’inhibition d’ATM serait la plus efficace pour induire la mort des cellules cancéreuses (Axe II).

Des travaux antérieurs ont montré que des cellules possédant une voie ATM/Chk2 fonctionnelle peuvent entrer en mitose avec des DSB persistants après irradiation ionisante ou traitement par étoposide, indiquant que le point de contrôle ATM/Chk2 présente des limites encore mal comprises. Notamment, le point de contrôle en G1 dépend davantage d’une activité soutenue de Chk2 que d’ATM, tandis que Chk2 est dispensable pour le contrôle en G2 dans certaines cellules cancéreuses. Les cellules avec une activité ATM élevée pourraient être particulièrement dépendantes de cette kinase et donc plus sensibles à son inhibition.

Pour répondre aux enjeux, nous avons développé les premiers biosenseurs FRET pour ATM et Chk2, dotés d’une excellente sensibilité, adaptés au suivi en cellules vivantes. Cet outil sera mis à profit pour développer des biomarqueurs prédictifs de la sensibilité à l’inhibition d’ATM/Chk2.

Responsabilités et Qualifications du Candidat

Les personnes très motivées et dynamiques sont fortement encouragées à postuler.

• Excellentes compétences organisationnelles.
• Bonnes compétences relationnelles et capacité à travailler en équipe.
• Bases solides en biologie moléculaire et cellulaire.
• Expérience en microscopie et en analyse d’images fortement appréciée.
• Capacité à travailler de façon autonome et à mener des projets de recherche autonomes.

Highly self‑motivated and dynamic individuals are strongly encouraged to apply. The candidate will have excellent organizational skills, good interpersonal skills, and an ability to work in a team. Strong foundations in molecular and cell biology are required; experience in microscopy and image analysis will be highly appreciated.

Informations Pratiques

Début de la thèse : 01/10/2026

Funding category: Contrats ED – Programme blanc GS‑LSaH

Number of offers available : 1

Company/Institute : Université Paris‑Saclay GS Life Sciences and Health

Country : FranceCity : VillejuifGeofield