O-GlcNAcylation et réponse des cellules cancéreuses coliques à la chimiothérapie à base de FOLF[...]

Project Description

Le FOLFOX est administré comme chimiothérapie dans le traitement du cancer colorectal (CCR) avancé et métastatique. Des études cliniques établissent une corrélation entre la mortalité par CCR au stade III, la récidive après traitement au 5-FluoroUracile, un des deux médicaments du FOLFOX : 5‑FU, Acide folinique et Oxaliplatine) et un régime riche en glucides. D’autres études montrent un lien entre cette récidive et les désordres métaboliques. La O‑GlcNAcylation des protéines est une modification post‑traductionnelle senseur de l’état nutritionnel. Elle est augmentée dans les CCR et les désordres métaboliques. Afin d’appréhender la chimiorésistance au FOLFOX, dans un contexte normal ou physiopathologique de désordre métabolique, nous proposons de décrypter les relations moléculaires entre cette glycosylation simple qu’est la O‑GlcNAcylation et les mécanismes de résistance à la thérapie FOLFOX.

Le projet a pour but d’identifier les acteurs régulés par O‑GlcNAcylation et impliqués dans la réponse au FOLFOX par des études de biologie cellulaire, moléculaire et de glyco‑protéomiques. Ces recherches seront menées sur des cellules normales ou cancéreuses coliques humaines, sensibles ou résistantes au FOLFOX et des tissus tumoraux. Les taux et la distribution subcellulaire des protéines d’intérêt et les niveaux de O‑GlcNAcylation seront analysés par Western‑blot et immunohistochimie. L’électrophorèse capillaire et la spectrométrie de masse de métabolites extraits des cellules seront réalisées afin d’analyser la variation de taux de métabolites en réponse à la chimiothérapie. La confrontation des résultats obtenus in vitro et sur tissus contribuera à la compréhension du rôle de la O‑GlcNAcylation dans les mécanismes de résistance du cancer colorectal au FOLFOX.

FOLFOX is used as chemotherapy in the treatment of advanced and metastatic colorectal cancer (CRC). A clinical study correlates CRC mortality in Stage III, recurrence after treatment with 5‑FluoroUracil (a drug of the FOLFOX : 5‑FU, Folinic acid, Oxaliplatin) and a high‑carbohydrate diet. Other studies show a link between this recurrence and metabolic disorders. Protein O‑GlcNAcylation is a post‑translational modification considered as a sensor of cellular nutritional status. It is increased in CRC and metabolic disorders. In order to understand the chemoresistance to FOLFOX, we propose to decipher the molecular relationships between O‑GlcNAcylation and the resistance mechanisms the to FOLFOX therapy in normal or physiopathological contexts of metabolic disorders.

The project aims to identify the actors regulated by O‑GlcNAcylation and involved in the response to FOLFOX through cellular, molecular, transcriptomic and glyco‑proteomic studies. This research will be conducted on normal or cancerous human colon cells, sensitive or resistant to FOLFOX and tumor tissues. The levels and sub‑cellular distribution of the proteins of interest and O‑GlcNAcylation level will be analysed by Western‑blot and immunohistochemistry. Capillary electrophoresis and mass spectrometry of cell metabolites will be performed to analyze the variation of metabolite levels in response to chemotherapy. The comparison of results obtained in vitro and on tissues will contribute to understand the role of O‑GlcNAcylation in chemoresistance mechanisms of colorectal cancer to FOLFOX.

Start Date

Début de la thèse : 01/10/2026

Funding Category

Contrat doctoral

Concours

Concours pour un contrat doctoral

Required Skills

• Connaissances fondamentales en biologie et biochimie générales et en particulier du cancer (fundamental knowledge of general biology and biochemistry, particularly cancer)
• Maîtrise de l'anglais scientifique (proficiency in scientific English)
• Expérience en culture cellulaire, biochimie des protéines et des ARN ainsi qu'en immunocytochimie (experience in cell culture, protein and RNA biochemistry, and immunocytochemistry)