Gestion de la topologie de l'ADN au cours du stress réplicatif chez la levure S. pombe. / DNA t[...]

Project Overview

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and HealthLes défauts du processus de réplication de l'ADN, regroupés sous le terme de stress réplicatif, entraînent une duplication chromosomique incorrecte et des anomalies mitotiques ultérieures. Le stress réplicatif constitue une source majeure d'instabilité du génome et contribue au développement de maladies génétiques, de pathologies neurologiques, au vieillissement et au cancer. Les causes du stress réplicatif sont multiples et variées, mais convergent vers des fourches de réplication altérées, des structures d'ADN fragiles et sujettes aux réarrangements chromosomiques.

Scientific Objectives

Notre équipe vise à étudier l'organisation spatiale et temporelle des circuits moléculaires qui empêchent la conversion de fourches de réplication en structures d'ADN pathologiques compromettant la stabilité du génome. Nous combinons des approches génétiques, génomiques, protéomiques et moléculaires afin d'explorer comment les processus de recombinaison, de réparation, en lien avec la chromatine permettent la résolution du stress réplicatif au sein de l'architecture nucléaire du génome. L'objectif de ce projet de doctorat est de décrypter les relations interdépendantes entre la topologie de l'ADN et le stress réplicatif. En effet, notre compréhension de la topologie de l'ADN demeure incomplète, car la majorité des méthodes actuelles utilisées pour étudier l'organisation des génomes et sa topologie reposent sur des approches indirectes et non quantitatives, dépourvues de résolution dynamique et quantitative. Bien que les méthodes de séquençage à haut débit aient profondément transformé notre compréhension de l'organisation tridimensionnelle des chromosomes, nous manquons encore de données à haute résolution permettant d'évaluer l'impact de la réplication de l'ADN sur le repliement chromosomique et la topologie de l'ADN.

Afin de surmonter ces limitations, nous proposons de mettre en œuvre des approches innovantes permettant de suivre physiquement les contacts entre chromatides sœurs (HiSC2) et leur caténation (HiCat) le long des chromosomes chez la levure Schizosaccharomyces pombe. Ces méthodes seront d'abord validées au niveau d'une barrière de réplication site-spécifique afin d'étudier comment l'arrêt et la reprise des fourches de réplication modifient les contacts entre chromatides sœurs et la caténation de l'ADN. Les facteurs impliqués dans le remodelage de la topologie de l'ADN lors de la réparation des fourches seront ensuite identifiés, et les conséquences de leur dysfonctionnement seront analysées à l'aide de rapporteurs d'instabilité génomique. Enfin, ces approches seront étendues à l'échelle du génome entier afin d'obtenir des cartes génomiques quantitatives et à haute résolution des contacts entre chromatides sœurs et de la caténation de l'ADN au cours du cycle cellulaire.

Ce projet sera mené en étroite collaboration avec l'équipe de FX Barré (I2BC, Gif-sur-Yvette, France), qui a développé la méthode HiSC2 chez les bactéries.

Timeline and Funding

Début de la thèse : 01/10/2026

Funding category: Contrats ED – Programme blanc GS-LSaH

Candidate Profile

Le(a) candidat(e) doit être fortement motivé(e) par la compréhension des mécanismes liés au maintien de la stabilité du génome, il (elle) a une très bonne formation et expérience scientifique en biologie cellulaire et moléculaire appliquées à la problématique de la biologie des génomes. Il (elle) apprécie le travail en équipe, est autonome et sait faire preuve d'initiative. Il (elle) écrit et parle l'anglais couramment. Il (elle) détient un master 2 couvrant le champ thématique de la biologie cellulaire et moléculaire. Highly motivated by the understanding of mechanisms associated with the maintenance of genomic stability, the candidate will have a training and scientific experience in cellular and molecular biology applied to genome biology. The candidate must have team spirit, be autonomous and have a sense of self-initiative. The candidat must hold a master degree in molecular biology.

Position Details

Number of offers available: 1Company/Institute: Université Paris-Saclay GS Life Sciences and HealthCountry: FranceCity: Paris Cedex